技术专栏

一、丙型肝炎

    丙型病毒性肝炎,简称为丙型肝炎、丙肝,是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎,主要经输血、针刺、吸毒等传播,据世界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为3%,估计约1.8亿人感染了HCV,每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行,可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加,对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。

    丙型肝炎病毒感染是致病根本原因,在外界因素的影响下,如饮酒,劳累,长期服用有肝毒性的药物等,可促进病情的发展。丙肝的病理改变与乙肝极为相似,以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。慢性肝炎可出现汇管区纤维组织增生,严重者可以形成假小叶即成为肝硬化。

    HCV感染的发病机制主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种,病毒因素包括病毒的基因型、复制能力、病毒多肽的免疫原性等;宿主因素包括人体的先天性免疫反应、体液免疫和细胞免疫反应等。饮酒、免疫抑制剂的使用等因素对HCV的感染病程也有影响。

二、丙型肝炎药物治疗的进展

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    在众多的丙型肝炎治疗药物中,由吉利德科学(Gilead Sciences)开发Sovaldi是其中的佼佼者。Sovaldi是第一个无需与干扰素共同给药,并被证实可以安全和有效地治疗某些类型HCV感染。FDA201312月批准sofosbuvir联合利巴韦林(ribavirin)用于基因型2和基因型3慢性丙型肝炎(hepatitis C)成人患者的治疗。同时,FDA还批准sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)和利巴韦林,用于基因型1和基因型4慢性丙型肝炎初治 treat-naive)成人患者的治疗。Sovaldi是新一代核酸类似物抑制剂,是HCV特异性NS5B聚合酶的核苷抑制剂。其作用靶点是HCV特异性NS5B聚合酶高度保守的活化位点,核苷类似物在宿主肝细胞内磷酸化后成为有活性的三磷酸核苷,并与HCVRNA复制所用的核苷竞争,从而导致HCV基因组复制终止。

    由于Sovaldi的突出疗效,取得了巨大的商业成功,各大知名制药公司也在竞相开发以Sovaldi未基础的联用药体系,以分享丙肝治疗这块巨大的市场。FDA目前认定了四种突破性的组合抗丙肝疗法,分别是Gileadsofosbuvir+ledipasvir二联(Harvoni)、MerckMK-5172+MK-8742二联,AbbVieABT-450/r+ABT-267+ABT-333三联(Viekira Pak)、Bristol-Myers Squibbdaclatasvir+asunaprevir+BMS-791325三联。这些药物对GT1型丙肝的治愈率在95%以上,某些试验中甚至高达100%。尤其是Harvoni,几乎被认为是完美的颠覆性抗丙肝疗法,甚至有人乐观地估计数年后丙肝会从地球上消失。